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发布日期：2025-11-25 06:36    点击次数：93

一、DOTA-Pep-1L 基人性质

1. 英文称号

DOTA-Pep-1L （化学序列称号依据结构明确表述为：ACGEMGWVRCGGGS-{Ahx}-K-{Lys (DOTA)}-NH₂ 。其中 “DOTA” 代表 1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid），是常用的双功能螯合剂；“Pep” 指代肽链（Peptide），“1L” 为该靶向肽探针的特定编号；“Ahx” 为 6 - 氨基己酸（6-Aminocaproic acid），看成说合肽链与 DOTA 基团的柔性说合臂；“K” 代表赖氨酸（Lysine），DOTA 通过赖氨酸侧链的氨基罢了偶联，该称号是科研文件中精确识别该靶向 IL13RA2 受体肽类探针前体的规律表述）

2. 华文称号

DOTA - 肽 - 1L （“DOTA” 保留英文缩写以明确螯合剂种类，“Pep” 译为 “肽”，“1L” 保留编号以分离同类探针；齐备华文序列称号可表述为：丙氨酸 - 半胱氨酸 - 甘氨酸 - 谷氨酸 - 甲硫氨酸 - 甘氨酸 - 色氨酸 - 缬氨酸 - 精氨酸 - 半胱氨酸 - 甘氨酸 - 甘氨酸 - 甘氨酸 - 丝氨酸 -{6 - 氨基己酸}- 赖氨酸 -{赖氨酸 (DOTA)}- 氨基 ，该称号齐备呈现了肽链的氨基酸构成、说合臂结构及 DOTA 修饰位点，可在科研场景中了了传达分子结构信息）

3. CAS 号

现在公开的化学数据库（如 CAS Registry）中，暂未为 DOTA-Pep-1L 分拨专属 CAS 号。此类基于特定氨基酸序列想象、且偶联 DOTA 螯合剂的肽类探针，因合成流程中可能存在的轻微相反（如氨基酸保护基残留、说合臂长度微调、DOTA 偶联效用波动），尚未造成和谐的生意化规律品，不得当 CAS 号登记所需的 “结构独一性与规律化分娩” 要求。科研规模持续通过其明确的氨基酸序列（ACGEMGWVRCGGGS-{Ahx}-K-{Lys (DOTA)}-NH₂）及分子结构特征（如肽链构象、DOTA 螯合位点）进行独一识别与表征。

4. 等电点（pI）

结合 DOTA-Pep-1L 的氨基酸序列及 DOTA 基团的电荷特质，通过等电点计议器用（如 ExPASy ProtParam）与手动更正计较，其表面等电点约为 7.9-8.5。具体推导依据如下：

碱性氨基酸孝顺：肽链序列中含 2 个赖氨酸（K，侧链氨基 pKa 约 10.5）和 1 个精氨酸（R，侧链胍基 pKa 约 12.5），共 3 个碱性基团，在溶液中可给与质子带正电，是分子正电荷的主要开首；

酸性氨基酸孝顺：序列中含 1 个谷氨酸（E，侧链羧基 pKa 约 4.3），为酸性基团，可开释质子带负电，提供分子部分负电荷；

DOTA 基团影响：DOTA 分子含 4 个羧基（pKa 分别约为 2.0、2.6、4.1、10.3），在中性及弱碱性条款下（pH 7.0-8.5），大部分羧基呈解离情景带负电，可部分对消碱性氨基酸带来的正电荷。玄虚三者作用，分子全体呈弱碱性，表面等电点落在 7.9-8.5 区间。该数值需通过等电聚焦电泳试验实测考证，现在公开科研文件中暂未报谈其实测数据。

5. 其他关键理化性质

分子式与分子量：基于氨基酸序列（14 个氨基酸残基 + Ahx+2 个赖氨酸 + DOTA）计较，分子式约为 C₇₂H₁₁₆N₂₂O₂₈ （含 72 个碳原子、116 个氢原子、22 个氮原子、28 个氧原子），表面分子量约为 1817.8 g/mol （计较依据：各氨基酸残基分子量总额 + Ahx 分子量（115.17 g/mol）+DOTA 分子量（404.43 g/mol）- 肽键及说合键造成流程中脱去的水分子数（肽链造成脱去 13 个水分子、Ahx 与肽链说合脱去 1 个水分子、DOTA 与赖氨酸说合脱去 1 个水分子，共 15 个水分子，分子量猜度 270.27 g/mol））。实测分子量需通过电喷雾电离质谱（ESI-MS）或基质辅助激光解吸电离遨游时辰质谱（MALDI-TOF MS）测定，持续与表面值偏差小于 0.1%，可看成纯度检测的中枢方针。

融化性：肽链中含多个亲水性氨基酸（如谷氨酸、甘氨酸、丝氨酸），且 DOTA 基团的 4 个羧基具有强亲水性，因此 DOTA-Pep-1L 在水性缓冲液（如磷酸盐缓冲液 PBS、HEPES 缓冲液）中融化度精致，在 pH 7.0-8.0 的 PBS 中融化度可达 2-6 mg/mL；在非极性有机溶剂（如正己烷、甲苯、氯仿）中融化度极低（<0.1 mg/mL）。试验中需幸免在强酸性（pH<2.5）条款下融化，以防 DOTA 羧基质子化导致融化度下落，或强碱性（pH>10.0）条款下激励肽键水解。

沉稳性：肽链中含 2 个半胱氨酸（C，第 2 位与第 10 位），其巯基（-SH）易被氧化造因素子内或分子间二硫键，导致肽链团聚；同期，甲硫氨酸（M，第 5 位）的硫醚键易氧化为亚砜或砜，影响肽链与 IL13RA2 受体的结合活性。因此需在避光、密封、低温（-20℃或 - 80℃）条款下储存，刻薄添加抗氧化剂（如 0.1%-0.5% 二硫苏糖醇 DTT、β- 巯基酒精）或通入惰性气体（如氮气）保护。试验数据骄气，在 - 80℃、含 0.1% DTT 的 PBS 溶液中，DOTA-Pep-1L 可沉稳储存 8 个月以上，肽链降解率 < 2%；若在室温（25℃）下透露于空气，5 天内降解率可达 20%-25%，需严格截止储存与使用条款。

结构特征：肽链中第 2 位与第 10 位的半胱氨酸可造因素子内二硫键，使肽链折叠为特定的 β- 转角或环状构象，该构象是保证其与 IL13RA2 受体特异性结合的关键结构基础 —— 若二硫键断裂，肽链呈线性构象，结合亲和力会下落 80% 以上；DOTA 基团通过 6 - 氨基己酸（Ahx）说合臂与赖氨酸侧链偶联，Ahx 的柔性烷基链可减少 DOTA 基团对肽链与受体结合的空间位阻，使 DOTA-Pep-1L 的结合亲和力（表面 Kd 约 1-8 nmol/L）与未修饰的 Pep-1L 接近，确保靶向性能不受螯合剂偶联影响。

二、DOTA-Pep-1L 应用规模

DOTA-Pep-1L 看成特异性靶向 IL13RA2 受体的肽类探针前体，中枢应用规模围绕 IL13RA2 受体高抒发疾病张开，尤其在肿瘤会诊、颐养及基础科研中具有贫穷价值，具体应用场景如下：

1. 肿瘤会诊规模：靶向分子成像

IL13RA2 受体在平时组织中低抒发或不抒发，但在胶质母细胞瘤（GBM）、胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、玄色素瘤等多种恶性肿瘤中呈高抒发，是肿瘤会诊的理念念生物标志物。DOTA-Pep-1L 可通过 DOTA 基团螯合不同类型的显像剂，构建靶向成像探针，应用于以下会诊场景：

胶质母细胞瘤精确定位与分期：DOTA 可高效螯合镓 - 68（⁶⁸Ga，半衰期 68 分钟），造成⁶⁸Ga-DOTA-Pep-1L 探针，通过正电子辐射断层显像（PET）可了了识别胶质母细胞瘤病灶，尤其对术后残留肿瘤（直径 < 3 mm）或复发灶的检出率权贵高于老例 MRI（磁共振成像），匡助大夫精确判断肿瘤规模、浸润范围及分期，为手术切除有蓄意制定提供依据 —— 临床前考虑骄气，该探针在小鼠 GBM 模子中的肿瘤 / 平时脑组织吸收比（T/N）可达 8-12，远高于 MRI 的 T/N 比（2-3）；

胰腺癌转移灶检测：DOTA 可螯合铟 - 111（¹¹¹In，半衰期 2.8 天），构建 ¹¹¹In-DOTA-Pep-1L 探针，通过单光子辐射计较机断层显像（SPECT）可灵巧检测胰腺癌的肝转移、淋诱导转移灶（直径 < 5 mm），弥补 CT（计较机断层扫描）对轻微转移灶检出率低的不及，助力胰腺癌的早期转移会诊；

肿瘤疗效动态监测：在肿瘤颐养（如化疗、放疗、靶向药物颐养）流程中，通过动态监测⁶⁴Cu-DOTA-Pep-1L（⁶⁴Cu 半衰期 12.7 小时，兼具 PET 显像与疗效评估功能）的 PET 信号变化，可早期评估颐养后果 —— 若颐养灵验，肿瘤区域的探针吸收量会在颐养后 1-2 周内下落 30% 以上，反之则无清爽变化或高涨，为颐养有蓄意调整提供实时、精确的影像学依据，幸免无效颐养延误病情。

2. 肿瘤颐养规模：靶向药物寄递与放射性核素颐养

DOTA-Pep-1L 的靶向特质与 DOTA 的螯合功能相结合，可构建多种肿瘤靶向颐养体系，具体应用包括：

放射性核素颐养：DOTA 对颐养性放射性核素（如镥 - 177（¹⁷⁷Lu，半衰期 6.7 天，开释呆板 β 射线）、钇 - 90（⁹⁰Y，半衰期 2.7 天，开释高能 β 射线）、 actinium-225（²²⁵Ac，半衰期 9.9 天，开释 α 射线））具有极高的螯合沉稳性（沉稳常数 logK>25），可构建 ¹⁷⁷Lu-DOTA-Pep-1L、⁹⁰Y-DOTA-Pep-1L 等颐养探针。该探针通过与肿瘤细胞名义 IL13RA2 受体结合被内吞干预细胞，放射性核素开释的射线可防碍肿瘤细胞 DNA 双链，斥地细胞凋一火。其中，¹⁷⁷Lu 的 β 射线射程短（约 0.2 mm），适用于实体瘤局部颐养，对周围平时组织挫伤小；²²⁵Ac 的 α 射线能量高、射程短（约 0.05 mm），可高效杀伤肿瘤干细胞，适用于难治性或复发性肿瘤颐养；

化疗药物靶向寄递：将 DOTA-Pep-1L 与细胞毒性化疗药物（如阿霉素、紫杉醇、顺铂）通过可降诠释合子（如腙键、肽键、二硫键）偶联，构建靶向药物复合物。该复合物在 IL13RA2 受体介导下富集于肿瘤组织，减少药物在平时组织（如腹黑、肝脏、骨髓）的散布，缩小毒反作用；干预肿瘤细胞后，肿瘤微环境（如低 pH 值、高溶酶体酶浓度、高谷胱甘肽浓度）触发说合子降解，开释游离化疗药物，普及肿瘤区域药物浓度，增强颐养后果 —— 体外试验骄气，阿霉素 - DOTA-Pep-1L 复合物对 IL13RA2 高抒发的 U87MG 胶质母细胞瘤细胞的杀伤活性（IC₅₀约 0.5 μmol/L）是游离阿霉素（IC₅₀约 5 μmol/L）的 10 倍；

免疫颐养协同：将 DOTA-Pep-1L 与免疫查验点扼制剂（如 PD-1 抗体、CTLA-4 抗体）或免疫怡悦剂（如 TLR9 怡悦剂）偶联，构建双靶向免疫颐养体系。一方面，肽链靶向肿瘤细胞，将免疫调遣剂寄递至病灶区域，减少全身免疫运筹帷幄不良反应；另一方面，免疫调遣剂激活抗肿瘤免疫反应（如促进 T 细胞增殖、增强当然杀伤细胞活性），罢了 “靶向寄递 + 免疫激活” 的协同颐养后果，适用于免疫颐养反馈率低的肿瘤类型（如胰腺癌、胶质母细胞瘤）。

3. 基础科研规模：IL13RA2 受体功能与肿瘤机制考虑

在细胞生物学与分子生物学考虑中，DOTA-Pep-1L 可看成 IL13RA2 受体的特异性器用探针，应用于以下基础考虑：

受体抒发水平与散布检测：通过 DOTA 螯合荧光金属离子（如铕 - 3（Eu³⁺）、铽 - 3（Tb³⁺））或偶联有机荧光染料（如 Cy5、FITC），构建荧光探针，应用流式细胞术定量检测肿瘤细胞系（如 U87MG、PANC-1、SKOV3）名义 IL13RA2 受体的抒发水平，或通过荧结拜微镜不雅察受体在细胞内的散布与定位；

受体介导的细胞信号通路考虑：DOTA-Pep-1L 可看成 IL13RA2 受体的特异性配体，激活或阻断受体介导的信号通路（如 JAK-STAT 通路、PI3K-AKT 通路），通过 Western blot、qPCR 等期间检测通路中关键卵白（如 STAT6、AKT、mTOR）的磷酸化水平或基因抒发变化，考虑 IL13RA2 受体在肿瘤细胞增殖、凋一火、侵袭转移中的作用机制；

受体 - 配体相互作用能源学分析：应用名义等离子体共振（SPR）期间或等温滴定量热法（ITC），测定 DOTA-Pep-1L 与 IL13RA2 受体的结合亲和力（解离常数 Kd）、结合速度常数（ka）及解离速度常数（kd），分析受体 - 配体相互作用的分子机制，为优化肽探针结构（如调整氨基酸序列、优化说合臂长度）提供数据援救。

三、DOTA-Pep-1L 药物研发运筹帷幄领略

现在 DOTA-Pep-1L 的药物研发主要处于临床前考虑阶段，部分基于其构建的靶向探针已干预早期临床老师（I 期），中枢研发标的围绕 “普及靶向效用、优化药物寄递系统、考证体内安全性与灵验性” 张开，具体领略如下：

1. 靶向效用优化：肽链结构修饰与 DOTA 偶联战略创新

早期研发的 DOTA-Pep-1L 存在与 IL13RA2 受体结合亲和力不及（Kd 约 10-20 nmol/L）、体内轮回半衰期短（约 15-30 分钟）的问题，比年来通过以下战略罢了优化：

肽链结构修饰：基于 IL13RA2 受体与配体结合的晶体结构（PDB ID: 3BPO），明确肽链中与受体结合的关键氨基酸残基（如第 7 位色氨酸 W、第 9 位精氨酸 R），通过定点突变（如将第 8 位缬氨酸 V 突变为丙氨酸 A、第 6 位甘氨酸 G 突变为丝氨酸 S）增强与受体的疏水相互作用及氢键结合，使结合亲和力普及至 Kd 约 1-8 nmol/L；同期，在肽链 C 端或 N 端引入聚乙二醇（PEG，分子量 2000-5000 Da）修饰，减少肾脏断根速度，将体内轮回半衰期蔓延至 1.5-2.5 小时，普及肿瘤区域的探针富集量；

DOTA 偶联战略创新：早期给与成功偶联状貌（DOTA 与肽链结尾氨基酸说合），易导致肽链构象篡改，影响结合活性。现在给与 “柔性说合臂 + 位点特异性偶联” 战略，通过 6 - 氨基己酸（Ahx）、聚甘氨酸（Gly₃-₅）等柔性说合臂将 DOTA 与肽链中的赖氨酸侧链偶联，减少 DOTA 对肽链构象的影响，使偶联后的 DOTA-Pep-1L 结合活性保留率从 60%-70% 普及至 90% 以上；此外，建树出 “双 DOTA 修饰” 战略，在肽链中引入 2 个 DOTA 基团，普及对放射性核素的螯合效用，尤其适用于 α 核素（如 ²²⁵Ac）的瑰丽，使放射化学纯度沉稳在 98% 以上。

2. 药物寄递系统研发：纳米载体与反馈性开释期间结合

为进一步普及 DOTA-Pep-1L 的靶向寄递效用与药物疗效，考虑东谈主员将其与纳米载体期间结合，建树出新式药物寄递系统：

脂质体 / 团聚物纳米粒载体：将 DOTA-Pep-1L 修饰于脂质体或聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒名义，看成靶向配体辅导纳米粒富集于肿瘤组织；纳米粒里面包载化疗药物（如紫杉醇、阿霉素）或 siRNA（如 IL13RA2 siRNA），罢了 “靶向寄递 + 多药搭伙颐养”。临床前考虑骄气，DOTA-Pep-1L 修饰的 PLGA 纳米粒在小鼠 GBM 模子中的肿瘤富集量是未修饰纳米粒的 5-

声名：仅试验室科研，不得当于东谈主体，后果自诩

运筹帷幄其他居品：

Hynic-TOC

NOTA-NFB

DOTA satoreotide；DOTA-JR-11

NOTA-JR-11

NODAGA-JR11;JR-11-NODAGA

Satoreotide；JR-11

NODAGA-LM3

DOTA-E[c(RGDfK)2]

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